Há dez anos, um artefato misterioso apelidado de Caixa de Pandora foi encontrado em Marte. Uma vez na Terra, criou paredes separando o Japão em três regiões: Seito, Hokuto e Touto, e trouxeram formas de vida não identificadas e hostis chamadas Smash. No presente, Sento Kiriyu, um físico genial sem lembranças de seu passado, além de ser preso pelo misterioso NightRogue, começa a trabalhar com o governo de Touto para descobrir o mistério da Caixa de Pandora. No entanto, desconhecido para o governo ou a polícia, Sento torna-se Kamen Rider Build para lutar contra os Smashers.