Hyakkimaru é um jovem que não tem 48 partes do corpo porque foram tiradas dele por demônios antes do nascimento, como pagamento por seu pai, Kagemitsu Daigo, para obter seu desejo de tomar o país. Quando o bebê nasceu, ele estava sentindo falta de 48 partes de seu corpo e, assim, foi abandonado - jogado em um rio. Hyakkimaru cresceu e agora obteve partes falsas do corpo para poder eliminar os 48 demônios que foram feitos de seu corpo e recuperar suas partes perdidas. Junto para a aventura é o menino ladrão, Dororo, com quem ele se torna amigos.